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肌苷誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞的干性特征并增強(qiáng)效力,德國(guó)MB助力科研

更新時(shí)間:2024-01-31  |  點(diǎn)擊率:422

細(xì)胞治療項(xiàng)目需要進(jìn)行支原體檢測(cè),并且根據(jù)藥典要求,通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證,德國(guó)MB支原體qPCR檢測(cè)試劑盒,通過(guò)歐洲藥典和日本藥典的方法學(xué)驗(yàn)證

 

腺苷(Ado)是一種免疫抑制核苷,有助于腫瘤微環(huán)境(TME)的免疫逃避。CD39(ATP二磷酸水解酶-1,ENTPD-1)CD73(5′-外核苷酸酶,NT5E)ATP代謝為Ado, Ado主要通過(guò)A2aR信號(hào)介導(dǎo)免疫抑制小鼠CD4+ treg共表達(dá)CD39CD73,部分通過(guò)產(chǎn)生ado介導(dǎo)免疫抑制。在人類中,大多數(shù)treg表達(dá)CD39,而CD73的表達(dá)可由缺氧誘導(dǎo)因子1- α (HIF1a)誘導(dǎo)。在TME中,腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞富集于CD39+亞群。盡管一些研究將改善預(yù)后與更高數(shù)量的CD39+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞相關(guān)聯(lián),但功能研究表明,CD39標(biāo)志著功能失調(diào)、耗竭的T細(xì)胞。

 

嵌合抗原受體(CARs)將細(xì)胞外抗原結(jié)合域連接到細(xì)胞內(nèi)信號(hào)域,從而實(shí)現(xiàn)mhc不依賴的抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)CAR-T細(xì)胞對(duì)難治性B細(xì)胞惡性腫瘤非常有效,但對(duì)實(shí)體瘤的作用較弱,耗盡是限制CAR-T細(xì)胞效力的主要因素。

 

在這里,探討了CD39的生物學(xué)特性和Ado在耗盡的人類T細(xì)胞功能障礙中的作用,并試圖通過(guò)工程腺苷抵抗來(lái)增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的效力。通過(guò)體外人類CAR-T細(xì)胞衰竭模型,我們觀察到耗盡的CD8+CD39+ T細(xì)胞共表達(dá)CD73,產(chǎn)生Ado,并通過(guò)A2aR介導(dǎo)Ado相關(guān)的抑制。為了誘導(dǎo)Ado抗性,科研人員敲除了CD39、CD73A2aR,但只觀察到適度的表型和轉(zhuǎn)錄變化。相反,將Ado代謝為肌苷(INO)的膜系鏈腺苷脫氨酶(ADA)的過(guò)表達(dá)顯著改變了CAR-T細(xì)胞的干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組,增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的適應(yīng)性。同樣,CAR-T細(xì)胞暴露于INO誘導(dǎo)了干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)程序并增強(qiáng)了CAR-T細(xì)胞的功能。

 

單細(xì)胞分析顯示,INO重編程代謝組,減少糖酵解,但增加谷氨酰胺解,多胺合成和氧化磷酸化。這些影響與向莖稈方向的表觀遺傳重編程有關(guān)。臨床規(guī)模生產(chǎn)使用ino補(bǔ)充培養(yǎng)基產(chǎn)生的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品符合臨床劑量標(biāo)準(zhǔn),在動(dòng)物模型中顯示出增強(qiáng)的效力。這些數(shù)據(jù)確定了INOCAR-T細(xì)胞干細(xì)胞的誘導(dǎo)劑,并提供了營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)可以驅(qū)動(dòng)調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化和增強(qiáng)T細(xì)胞適應(yīng)性的表觀遺傳變化的證據(jù)。


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